Учёные Казанского научного центра Российской академии наук (КазНЦ РАН), КФУ, КНИТУ-КХТИ и ИМХ РАН (Нижний Новгород) получили серию новых молекул на основе природного антиоксиданта пирокатехина, которые могут стать ключом к более эффективной терапии болезни Альцгеймера. Их исследование опубликовано в журнале Journal of Molecular Liquids.

От химии к медицине

Исследователи создали ингибиторы, то есть молекулы, которые способны подавлять активность фермента — биологического катализатора — бутирилхолинэстеразы (BChE), играющего важную роль в прогрессировании болезни Альцгеймера. Подавление активности данного фермента способствует накоплению химических веществ, способных передавать сигналы между нервными клетками, что необходимо для памяти и обучения. В то же время двойственная структура молекул обеспечивает им удивительную способностью самоорганизовываться в наночастицы. Молекулы образуют нанометровые структуры и могут быть интегрированы в липосомы — крошечные жировые капсулы для целевой доставки лекарств непосредственно к клеткам.

Медленный, но надёжный эффект

Особенностью этих соединений стало их поведение как «медленно-связывающихся» ингибиторов. Они блокируют фермент не мгновенно, а медленно закрепляются на нём и понижают его активность в течение определенного времени. Такой механизм позволяет уменьшить дозу препарата, обеспечить его более длительное действие. Это особенно важно для лечения нейродегенеративных заболеваний, когда концентрация ингибитора в ограниченном пространстве (например, в синапсах – месте контакта, в котором происходит передача сигналов от одной нервной клетки к другой) будет оставаться достаточно высокой более длительное время, что является крайне важным для положительной динамики процесса. Результаты исследований показали, что молекулы способны блокировать фермент в течение около 7,8 минут при концентрации всего 8 мг/л.

Самоорганизация — секрет успеха

Учёные обнаружили, что предложенные молекулы способны собираться в наноструктуры. При этом при увеличении концентрации самообразующиеся наноструктуры усложняются. Этот процесс сопровождается изменением цвета, который поглощают растворы (сдвиг от 331 до 316 нанометров), что указывает на образование «H-агрегатов».

Шаг к будущему медицины

Разработка основана на стратегии многоцелевых направленных лигандов (MTDL), которая позволяет бороться сразу с несколькими аспектами болезни Альцгеймера. В отличие от существующих препаратов, таких как донепезил или ривастигмин, которые имеют ограниченную эффективность и высокую токсичность, новые соединения обещают быть более селективными, безопасными и эффективными. Исследователи видят в этом шаг к созданию следующего поколения лекарств.

На рисунке представлена позиция связывания, полученная в результате молекулярной стыковки наиболее сильного ингибитора.

Источник: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0167732225015375?via%3Dihub